Primeiro Neurônio Humano Produzido no Brasil Veio de Célula Adulta de Pacientes da Forma Esporádica da ELA e Colocou a Mitocôndria no Centro do Processo Neurodegenerativo.

Prof. Gerson Chadi.

Professor Titular do Departamento de Neurologia da FMUSP.                                                                                             Equipe do Projeto ELA Brasil. FMUSP
 

Estes neurônios, chamados de neurônios transformados, são neurônios motores transformados que podem ser usados na análise da vulnerabilidade do neurônio motor na ELA humana. Experimentos com estes neurônios motores do doente ELA colocaram uma estrutura celular chamada MITOCÔNDRIA no centro do processo neurodegenerativo, descrevem os possíveis alvos terapêuticos da doença humana e são utilizados nos testes das possíveis drogas sem a necessidade de expor os pacientes aos riscos dos ensaios clínicos iniciais.

Todos devem se lembrar, aqueles que não, por favor consultem, que no dia 09 de setembro de 2014 anunciamos (na conta do Projeto ELA Brasil no Google+) que O Projeto ELA Brasil/ FMUSP gerou pela primeira vez no território nacional, um tipo de célula-tronco embrionária, a chamada IPSC ou célula-tronco pluripotente induzida, a partir de fibroblastos de um nervo motor ainda em funcionamento de pacientes com forma esporádica da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA).

Agora anunciamos que pela primeira vez no território nacional, um grupo de pesquisadores gerou neurônios humanos a partir destas IPSCs, de fato, neurônios motores de pacientes com a forma esporádica da ELA.

Estas células já tinham sido obtidas desde setembro de 2014 e foram apresentadas no Congresso Brasileiro de Neurologia em novembro do ano passado como a grande ferramenta para o estudo da ELA humana e análise dos efeitos de possíveis tratamentos.

Atenção, estes neurônios não servem para ser injetados no paciente com a doença, nenhum outro aliás, pois os neurônios, como células complexas que são, não se integram no tecido nervoso e são destruídos quando lá colocados. (Ao que parece, as próprias células-tronco, por exemplo as mesenquimais, quando injetadas no sistema nervoso também não formam neurônios que possam ser funcionalmente integrados aos circuitos neurais).

Gerar neurônios motores de pacientes ELA forma esporádica foi uma grande conquista da Equipe do Projeto ELA Brasil. De lá para cá, estes neurônios motores transformados foram alvos de sofisticadas análises de vias regulatórias da morte do neurônio motor. Mais de uma centena de vias relacionadas à morte do neurônio motor na ELA foram descobertas por nós e estão sendo utilizados em estudos de alvos terapêuticos. 

Alguns fármacos já estão sendo testados, no sentido de coibir a ação destas vias relacionadas à morte dos neurônios motores. Muitas destas vias convergem para a uma FALÊNCIA  dos mecanismos de FORTALECIMENTO dos neurônios a agressões e também ao envolvimento de uma organela celular, a chamada MITOCÔNDRIA (foto anexa 2).

A mitocôndria é a usina de produção de energia na célula, entre muitas outras funções essenciais à vida da célula, que quando alterados levam à morte do neurônio. Há muito que se postula que problemas mitocondriais podem estar envolvidos na ELA, como estão em outras doenças neurodegenerativas. Entretanto, até aqui, as evidências vinham do modelo animal da ELA que não reproduz todos achados da doença humana.  Destrinchar todas as possibilidades de disfunção no neurônio motor que levam a sua morte com vistas à Cura da ELA, ainda é como procurar por uma agulha no palheiro. Pelo menos agora, estamos no palheiro certo.

Observação Nº 1:

Este trabalho foi enviado à apreciação para a publicação em uma importante revista científica internacional. Os revisores da revista demoraram 3 meses para retornar com os seus comentários, estes que foram muito positivos. Os editores solicitaram esclarecimentos e experimentos adicionais, o que é de praxe em revistas de alto impacto científico. Nossa intenção era apresentar o trabalho a toda comunidade hoje no Dia Mundial da Luta Contra a ELA, mas isto só pode ocorrer após a aprovação final. Aguardaremos.

Observação Nº2:

Uma vez dominada a metodologia para a geração destes neurônios motores dos pacientes da forma esporádica da ELA, torna-se muito mais fácil a geração deste neurônios dos pacientes que carregam as diferentes mutações da forma familiar da doença. Isto ocorre, porque nas formas familiares, os fibroblastos não precisam ser retirados do nervo motor, mas sim de qualquer fragmento minúsculo da pele, já que a mutação se faz presente em todas as células do corpo. Aliás, já é o que estamos começando a fazer, pois somos os responsáveis pela geração de IPSCs de pacientes ELA para o Banco Nacional de IPSCs de doenças médicas, em projeto financiado pelo Ministério da Saúde.

Observação Nº3:

Num futuro muito próximo, as ações (positivas e negativas) de quaisquer medicamentos em um indivíduo serão previamente analisadas em suas células transformadas (quaisquer que sejam, por exemplo, neurônios, células glandulares, musculares etc) a partir de IPSCs (isto caminha para ser um exame laboratorial de rotina). Só após isto, o medicamento será administrado ao doente, mesmo que o medicamento em questão funcione para a maioria dos sujeitos portadores da doença. Este procedimento chama-se MEDICINA PERSONALIZADA, um ramo novo da medicina que vem sendo estruturado nos países desenvolvidos.

O que são células iPSCs e qual a importância delas na ELA?

 

 

09/09/2014

 

Por Gerson Chadi.

(Professor Titular do Departamento de Neurologia. FMUSP)
 

Estas células são também chamadas de células pluripotentes induzidas ou indicible pluripotent stem cells (iPSCs, do inglês). São células tronco do tipo pluripotentes e, por isto, capazes de formar células de outros tecidos, por exemplo, neurônios ou células da glia, que mantém a vida do neurônio. Temos estas células normalmente no indivíduo adulto? Não!!

Como conseguí-las? Após a inoculação de genes embrionários específicos em fibroblastos (células adultas), estes últimos retirados do paciente com ELA esporádica. Onde tem fibroblastos? Em qualquer parte do corpo, por isto, são células vulgares. O método é bastante sofisticado, caro e demorado. Ai você transforma uma célula vulgar em uma poderosa célula tronco pluripotente! Depois, com métodos específicos, estas iPSC podem ser transformadas nas células que você quiser, inclusive neurônio motor.

Resolveu a situação? Ainda não! Por quê? Como estas células carregam genes embrionários e podem ser transformadas em quaisquer outros tipos celulares, temos que ter a certeza de que quando tratarmos um paciente com estas células, elas não vão formar células indesejáveis pelo corpo, como o que ocorre no câncer. Isto é o que está em estudo e sendo resolvido neste momento, principalmente no Japão. Aliás, foi com o Prêmio Nobel japonês, o Prof. Yamanaka, que o Dr Chrystian J Alves, aprendeu os fundamentos da técnica. Após isto, o Dr. Chrystian, aqui no Brasil, no nosso laboratório na FMUSP, modificou a tecnologia para a produção delas a partir dos pacientes ELA esporádica.

Para que servem então? Todos já ouviram falar nas dezenas de medicações que funcionaram no modelo animal ELA e não surtiram bom efeito no paciente ELA. Dizemos: o medicamento NÃO teve uma boa translação clínica!! O exemplo mais triste é o próprio rilusol. Isto acontece porque os modelos animais de doenças não são completos por não conseguirem apresentar todos os detalhamentos da doença humana.

Então, o uso de células humanas, no caso, os neurônios motores transformados a partir da célula vulgar do paciente adulto com ELA, representa uma grande oportunidade para os testes dos efeitos das drogas. Por quê? Porque os testes preliminares nos neurônios transformados evitarão que os pacientes fiquem expostos aos testes cujos efeitos não sabemos ao certo. Se uma droga for positiva para uma doença, então ela vai ter mostrado, ANTES, efeitos na sobrevida dos neurônios motores humanos no laboratório.

Por que a importância delas serem obtidas a partir do paciente ELA esporádica? Porque este não carrega mutação que é específica a apenas um tipo de ELA. Como existem muitos genes diferentes que podem estar mutados na ELA, em geral, uma mutação equivale a uma fração mínima dos pacientes ELA. De qualquer modo, uma vez tendo sido geradas estas células do paciente forma esporádica da ELA, então, fica fácil obtê-las dos pacientes portadores da ELA familiar.

Uma última coisa importantíssima que os pesquisadores não acostumados com medicina translacional se esquecem. Os efeitos de drogas em uma pessoa em particular são também dependentes de aspectos INDIVIDUAIS desta pessoa, que são muitos!! Muitas vezes uma droga que funciona em uma doença, por vezes não age de modo pleno e uniforme em todos os indivíduos portadores. No futuro, o médico, espero tenha ele um arsenal medicamentoso a sua disposição, poderá testar nos neurônios transformados a partir das iPSCs de um doente ELA qual o medicamento expressa maior eficácia para ele. Tratamento personalizado!
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.FONTE: https://plus.google.com/+GersonChadiProjetoELABRASIL/posts/QV1e1yqneQw